编译：纤科盟京墨，撰稿人：纤科盟茗溪、江舜尧。
纤科盟原创纤文，欢迎转发转载，转载须注明来源《纤生态》公众号。
导读
背景：大量药理学研究工作得出结论，邻苯二甲酸二（2-甲基己基）衍生物（DEHP）作为一种可阻碍人本体遗传性的生产商聚苯乙烯，是造成了腰围增加很高感染率的因素之一。然而，食品种系统的DEHP漏出其可能会会腰围增加的潜在发病必要在太大相对上仍然是不得而知的。
方法：本实验通过营养成分对活本体进行各不彼此之间同mg（0.05和5mg/kg腰围）的仍然DEHP漏出，持续14周后采集检验进行数据分析。通过将抗病毒化学合成代谢物一组学（LC/GC-MS）与基于整本体连锁反应磁共振氢小曲（1H NMR）的代谢物小曲彼此之间结合，冒险各不彼此之间同mg的食品DEHP漏出对活本体软骨肌代谢物的制约。同时引入宏蛋白质一组学（16S rRNA蛋白质测序）侦测DEHP漏出后活本体小肠主旨物里面小肠菌种都由的转变。
结果：得出结论，通过乳制品种系统的两种mgDEHP漏出可通过倡导胆固醇摄取和冲击脂类、醯代谢物，其可能会会活本体腰围增很高及肝细胞胆固醇转化成。食品DEHP漏出转变了小肠菌种集合起来落，冲击了小肠其本质，增大了活本体小肠主旨物里面叶肉菌后门（Firmicutes）与似病原本体后门（Bacteroidetes）的比例。此外，DEHP漏出可转录了小肠菌种的糖浆过程，转化成过多的短链胆固醇。
论断：上述辨认出为仍然、慢性DEHP漏出通过冲击活本体软骨肌代谢物和小肠菌种其可能会会腰围增加这一论断提供者了系统性依据，不仅可验证了已有的药理学结果，而且拓展了我们对环境污染二氧化碳漏出造成了的代谢物性结连锁反应病的认识。
左图文摘要
论文ID
旧名：Long-term chronic exposure to di-（2-ethylhexyl）-phthalate induces obesity via disruption of host lipid metabolism and gut microbiota in mice
译名：仍然漏出于邻苯二甲酸二（2-甲基己基）衍生物可通过冲击宿主软骨肌代谢物和小肠菌种其可能会会活本体腰围增加
期刊：Chemosphere
IF：7.086
公开发表一段时间：2021年9月29日
电信作者：张利民，陈晓宇
电信作者其单位：里面国科学院精密校准科学与系统设计创新研究工作院，南宁市人民医院
DOI号：10.1016/j.chemosphere.2021.132414
全面性
前言
邻苯二甲酸二（2-甲基己基）衍生物（DEHP）是一种常见的邻苯二甲酸衍生物，有时候作为聚苯乙烯常用薄膜的产品，之外聚氯乙烯（PVC）、医疗器材、其所护理用品和食品套装。当塑料的产品不能接受蚀刻、加热或机械研磨传统工艺处理事件时，DEHP可能会会释放到环境污染里面。因此，在用水（0.05-3.47 μg/L）、废水（0.72-400 μg/L）、土壤（1.0-264 mg/kg干重）和沉积层（8.0-479 g/kg）里面常可侦测到DEHP。进化每天沾染到的DEHP约为25 μg，主要是通过粪便、套装和水的口服摄入。最近的研究工作证明，在153名里面国直接参与者里面，超过95%的人的血浆里面化学合成侦测到了DEHP（11.13 ng/ml ± 3.95）。旧金山的一项国际性健康和营养清查证明，尿里面的DEHP准确度与青少年出现生长激素抵抗的概率无关，而生长激素抵抗是腰围增加和很高血压的前兆。许多研究工作证明，DEHP具有生殖和发育疗效，可造成了精子为数和运动速度下降，以及始祖软骨反常。仍然DEHP漏出还被证明可能会会造成了软骨肌代谢物反常和代谢物性结连锁反应病，如非酒精性胆固醇肝（NAFLD）、腰围增加和结连锁反应病。因此，在2012年，旧金山医疗卫生与公众服务部（DHHS）和旧金山环境污染保护署长（USEPA）将DEHP列为遗传性阻碍氟化（EDC）和进化致癌物之一（USEPA，2012）。
愈来愈多的论据证明，DEHP作为一种遗传性阻碍物，通过与各种连锁反应受本体，如都由型雄性激素受本体2（CAR2）、过氧化物复合物本体再生剂转录受本体（PPAR）和芳烃受本体（AHR）的彼此之间互可选择性而发挥疗效可选择性。既往的一项研究工作清查结果称，DEHP转录了小脑里面的AHR/PXR/CAR通路，并冲击了小脑细胞色素P450复合物系统的适度，从而可能会有造类神经系统结连锁反应病的几率。DEHP漏出可通过转录PPARγ和下游靶蛋白质，如CCAAT/强化剂结合蛋白α（Cebpα）和调节元件结合位点1（Srebf1），其可能会会活本体胆固醇转化成和随后的腰围增加。以往胃研究工作证明，DEHP可以水解为邻苯二甲酸单-2-甲基己衍生物（mono-2-ethylhexyl phthalate，MEHP），随后通过可选择性的PPARγ依赖必要其可能会会胆固醇细胞并存。然而，另一项研究工作清查结果称，DEHP漏出可调节肝细胞能量代谢物和胆固醇挥发，以通过物种特异性的PPARα依赖必要抑制很高胆固醇乳制品造成了的腰围增加。关于DEHP漏出的危急制约，目前的研究工作结果仍有疑虑，需要再进一步的清查以阐明DEHP漏出肇因腰围增加的分子形态必要。
众所周知，仍然漏出于EDCs可能会造成了腰围增加和无关代谢物松弛的几率增很高，这与宿主软骨肌代谢物和小肠纤生物集合起来功能性障碍很高度无关。例如，仍然低mg的2,3,7,8-巯基二苯并呋喃（2,3, 7,8-tetrachlorodibenzofuran，TCDF）和丙酸卡班（3,4,4'-Trichlorocarbanilide，TCC）漏出冲击了软骨肌代谢物适度，随后肇因了豚鼠的肝胆固醇变性。最近的研究工作证明，DEHP漏出通过转录大鼠肝细胞和胆固醇一秘密组织的JAK/STAT种系统，造成了软骨肌松弛和腰围增加。至少90%的DEHP血糖来自进化的日常粪便摄入，这使得胃小肠和无关的小肠纤生物集合起来有可能会漏出于很高准确度的DEHP二氧化碳。除了软骨肌代谢物松弛，乳制品里面DEHP漏出造成了的小肠纤生物集合起来转变也可能会造成了腰围增加和腰围增加无关胆固醇肝，这主要是由于小肠和肝细胞彼此间的交互可选择性。以前的一项研究工作证明，DEHP的环境污染漏出转变了进化患儿和活本体的小肠纤生物集合起来落和人本血液构造。活本体仍然低mg漏出于DEHP（0.2 mg/kg/天）可造成了小肠纤生物集合起来功能性障碍，随后出现胆固醇转化成、能量消耗和代谢物反常。尽管药理学研究工作得出结论，环境污染里面的DEHP漏出可能会与进化腰围增加症的致死率则有无关，但乳制品里面DEHP肇因腰围增加症的潜在必要在太大相对上仍然是不得而知的。
本研究工作旨在研究工作活本体乳制品漏出于DEHP到底可能会会肇因宿主软骨肌代谢物和小肠纤生物集合起来的转变，以及这些波动到底和/或如何造成了腰围增加的发生和转型。因此，研究工作者引入了抗病毒系统设计如软骨肌化学合成（UHPLC-QQQ-MS和GC-MS）、非抗病毒的基于1H NMR的代谢物一组学和16S rRNA蛋白质测序彼此之间结合的方法来研究工作通过乳制品漏出于各不彼此之间同mg（0.05和5 mg/kg 腰围）DEHP的活本体的软骨肌小曲和小肠菌种都由的转变。此外，通过扫描电子显纤镜（SEM）可视化检查小肠菌种的其本质和形态。此外研究工作者还监测了一些与腰围增加有关的表型波动，之外腰围、一秘密组织生物学波动、上皮细胞稳定状态、人本血液生长激素和无关端粒复合物。这些仔细观察为认识到乳制品里面DEHP肇因腰围增加症的分子形态必要提供者了归入于自己见解。
结果
1 仍然食品DEHP漏出其可能会会活本体胆固醇转化成与腰围增加
基于长时间人集合起来的每日血糖和既往研究工作清查结果的的DEHP无可见毒害可选择性准确度（NOAEL），本文可选择了两个DEHP的代表人性mg（0.05和5 mg/kg腰围），至少彼此之间当于0.00405和0.405 mg/kg腰围。两种mg的营养成分种系统DEHP漏出持续14周可借其可能会会活本体肝细胞胆固醇稀（左图1A），并伴有腰围太大下降时（左图1B）和肝细胞与本体运动速度成比例飙升（左图1C）。在14周的平以外每日血糖无显著波动（左图1D）的情况下，还仔细观察到了肝细胞三衍生物准确度太大下降时（左图1E）（大鼠：0.04 mmol/g一秘密组织；DEHP处理事件一组：0.08 mmol/g一秘密组织）和人本血液生长激素准确度的飙升（左图1F）。各不彼此之间同mg的仍然DEHP漏出还造成了了活本体的上皮细胞稳定状态，表现为肝细胞里面Tnf-α、Il-6和Il-1β等促炎细胞位点的mRNA太大增很高（左图1G）。总的来说，上述仔细观察得出结论，两种可选择mg的DEHP仍然乳制品漏出可造成了活本体全身上皮细胞反应、肝细胞胆固醇转化成和腰围增加。
左图1. 活本体DEHP漏出（0.05、5mg/kg腰围）14周可造成了腰围增加。（A）漏出一组和非漏出一组的活本体肝细胞HE染色腌渍光学显纤照片，记号代表人胆固醇滴（一个大=200μm）；（B）DEHP处理事件期间活本体的腰围；（C）活本体的肝细胞/腰围比；（D）14周期间活本体的平以外每日血糖。（E）活本体肝细胞三衍生物（E）和人本血液生长激素的化学合成准确度（F）；（G）上皮细胞位点的肝细胞mRNA准确度，之外Tnf-α、Il-6和Il-1β。资料表示为平以外数±SD；每一组n =7或8。通过单侧t验或Welch t验数据分析资料，*p
2 PG和RG对腰围和器官指数的制约
胆固醇都由的抗病毒侦测推断，DEHP漏出可mg可选择性地其可能会会活本体之外饱和胆固醇（SFA：C18：0）和多不饱和胆固醇（PUFA：C18：2n6c，C18：3n3，C18：3n6，C20：4n6，C20：5n3，C22：6n3）在内的肝细胞胆固醇金归入量太大下降时（左图2A）。并且DEHP漏出调低了胆固醇多肽的成脂标志物，之外Acaca、Scd1、Fasn和Srebp1c（左图2B）的准确度，但未仔细观察到对Ap2和Ppar-γ的mRNA准确度假定太大制约。此外，DEHP处理事件太大增很高了与肝细胞从可逆里面摄取胆固醇无关的编码蛋白Cd36的端粒复合物（左图2C）。
左图2. 食品DEHP漏出对活本体肝细胞胆固醇代谢物的制约。（A）通过GC-MS进行总胆固醇数据分析。（B）Acaca、Scd1、Fasn、Srebp1c、Ap2、Ppar-γ和Cd36的mRNA准确度（c）。资料表示为平以外数±SD；每一组n = 7或8。单侧t验数据分析，*p
3. 食品DEHP漏出制约脂类和醯代谢物
实验使用基于UHPLC-QQQ-MS的抗病毒代谢物一组学数据分析对参考内标物的脂类进行化学合成，辨认出DEHP漏出后在活本体肝细胞里面可侦测到主要的58种脂类，之外乙酸醯（PC）、间歇性脂类N-醯（LPC）、脂类N-乙醇胺（PE）、间歇性脂类N-乙醇胺（LPE）、乙酸丝氨酸（PS）、乙酸肌醇（PI）、乙酸（PG）和鞘脂类（SM）。DEHP漏出其可能会会了肝细胞在脂类类别准确度的代谢物波动，表现为PC、PI、LPE、LPC和SM含量太大增大，PS和PG准确度太大下降时（左图3）。DEHP制裁活本体肝细胞里面PC与PE的成比例显著调低（左图3E）。醯人本血液的抗病毒化学合成推断，之外氧化三（Trimethylamine N-oxide，TMAO）、肌氨酸、GPC和肌酐在内的醯人本血液金归入量显著下降，醯、DMG和CDPC的准确度下降时（左图4A）。此外，DEHP漏出后活本体人本血液肌氨酸和TMAO的准确度显著下降，而人本血液GPC的准确度下降时（左图4B）。DEHP漏出太大调低了与CDP-醯和肌酐多肽种系统无关的复合物的mRNA准确度（如Chkb、Pcyt1a、Chdh、Mttp和Sardh）（左图4C-D）。
左图3. 乳制品DEHP漏出对活本体肝细胞脂类人本血液的制约。之外总脂类（A）和每种特定人本血液的化学合成校准：PC（B）、LPC（C）、PE（D）、PC与PE成比例（E）、LPE（F）、PS（G）、PG（H）、SM（I）和PI（J）。资料表示为平以外数±SD；每一组n = 7或8。引入单侧t验或Welch t验，*p
左图4. 乳制品里面DEHP漏出对醯人本血液的制约。醯人本血液的UHPLC-QQQ-MS化学合成测定:活本体肝细胞（A）、人本血液（B）。（C）活本体肝细胞里面Chkb、Pcyt1a、Chdh、Bhmt、Dmgdh、Sardh和Mttp的mRNA准确度。（D）醯代谢物种系统。资料表示为平以外数±SD；每一组n = 7或8。引入单侧t验或Welch t验，*p
4. 食品DEHP漏出制约小肠菌种其本质和都由
扫描电子显纤镜（SEM）左图像推断，DHEP漏出太大冲击了肠表面其本质，太大增大活本体腹腔里面分节丝状菌（segmented filamentous bacteria，SFB）的金归入量（左图5A）。16S rRNA测序的权重UniFrac主坐标数据分析（PCoA）推断，DEHP漏出造成了小肠菌生太大转变（左图5B）。在后门准确度上，与大鼠彼此之间比，DEHP处理事件一组活本体叶肉菌后门（Firmicutes）准确度较低，似病原本体后门（Bacteroidetes）准确度较低，叶肉菌后门/似病原本体后门成比例增大（左图5C-E）。DEHP漏出也mg可选择性地增很高了活本体小肠主旨物里面酵母菌后门（Actinobacteria）和变形菌后门（Proteobacteria）的准确度（左图5F-G）。在归入准确度上，DEHP漏出造成了活本体小肠主旨物里面乳病原本体归入（Lactobacillus）彼此之间对金归入量mg可选择性下降（左图5H），革兰氏归入（Streptococcus）和丁酸寄生虫归入（Butyrivibrio）准确度下降时（左图5I和J）。
左图5. 乳制品里面DEHP漏出对活本体小肠菌种的制约。（A）腹腔的SEM左图像（一个大=100μm）；（B） 基于Bray-crutis PCoA数据分析推断的活本体小肠主旨物里面小肠菌种都由。16S rRNA蛋白质测序数据分析后门（C-G）和归入准确度（H-J）活本体小肠主旨物里面小肠菌种。资料表示为平以外数±SD；每一组n = 5或6。引入单侧t验或Welch t验，*p
5. 食品DEHP对活本体肝细胞和排泄代谢物一组的制约
引入正交偏最小二乘判别数据分析（OPLS-DA）的颜色定义分量左图考虑到造成了DEHP处理事件一组和大鼠彼此间统计学差异的的人本血液（左图6、7）。在肝细胞里面，食品DEHP漏出mg可选择性地其可能会会软骨肌和醯人本血液的太大稀以及和酱油原准确度调低。彼此之间对很高mg的DEHP漏出太大调升了支链（BCAA）和3-羟基丁酸（3-HB）的准确度（左图6B）。在排泄里面，DEHP漏出太大调升了丁酸长芦和丙酸长芦等短链胆固醇（SCFAs）的彼此之间对金归入量，但太大增大了寡酱油和的彼此之间对金归入量（左图7C-D）。此外，在DEHP处理事件的活本体胃里面仔细观察到G蛋白偶联受本体（Gpr41和Gpr43）的mRNA准确度mg可选择性下降时（左图7E）。
左图6. 食品DEHP对活本体肝细胞代谢物一组的制约。肝细胞1H NMR光小曲数学方法，（A） 彼此之间对低mg；（B）彼此之间对很高mg。（左）OPLS-DA投篮左图；（右方）分量编码输出左图。
左图7. 营养成分里面DEHP对活本体排泄代谢物一组和菌株糖浆过程的制约。肝细胞1H NMR光小曲数学方法，（A） 彼此之间对低mg；（B）彼此之间对很高mg。（左）OPLS-DA投篮左图；（右方）分量编码输出左图。彼此之间对金归入量：SCFA和寡酱油（C）；（D）。（E）活本体胃里面Gpr41和Gpr43的mRNA准确度（基于qPCR数据分析）。资料表示为平以外数±SD；每一组n =6或7。引入单侧t验或Welch t验，*p
讨论
作为一种值得注意的遗传性阻碍物，DEHP的病症诸如生殖障碍和遗传性阻碍已得到了广泛研究工作。愈来愈多的药理学得出结论，作为造成了腰围增加的一种环境污染因素，DEHP与腰围增加致死率则有无关。既往研究工作证明，对于C3H/He活本体，DEHP可通过甲状腺功能性升很高和血清素瘦素抵抗的协同效应其可能会会腰围增加。然而，DHEP对腰围增加发生和转型的系统制约在太大相对上仍不吻合。本实验里面，研究工作者仔细观察到食品DEHP漏出14周可其可能会会活本体以致于、肝细胞三衍生物（TG）和人本血液生长激素准确度下降时、上皮细胞稳定状态加重、软骨肌代谢物反常等病理生理学构造，并且可造成了小肠菌种的其本质和都由损伤，这些都是显著的腰围增加病因。醯能系统作为信息传递的框架，广泛直接参与微管通到；因此，醯能系统原发性与知觉障碍、层面缺陷密切无关。本实验辨认出PG和RG抗真菌AChE活性，因此，PG和RG改善衰老活本体数学方法的知觉障碍可能会与其对醯能系统原发性的预防可选择性有关。后续的行为学侦测结果与这一论述彼此之间符。RAM可用来评估年龄无关的层面和知觉能力，在试验里面，用PG和RG补充D-Gal可缩减总距离和跨越平台的总次数，以及侦测错误的次数，彼此之间较而言RG疗法对逆转知觉和层面下降的可选择性非常大。RG和PG疗法后脑干反常一秘密组织其本质的改善证明了RG和PG对D-Gal其可能会会的脑一秘密组织变性的疗法可选择性。 众所周知，软骨肌代谢物反常和上皮细胞稳定状态可造成了多种代谢物综合征，如胆固醇肝、腰围增加和结连锁反应病。在本研究工作里面，DEHP漏出活本体肝细胞里面数种胆固醇和TG的金归入量太大下降时，并伴有生物学检查辨认出的一秘密组织脂滴稀，证明肝细胞胆固醇大量转化成和胆固醇肝的结连锁反应病可能会。此外，食品DEHP漏出mg可选择性造成了人本血液生长激素准确度太大下降时，造成了身本体所储藏的胆固醇与腰围增很高，腰围增加转化成。先前研究工作得出结论，DEHP及其人本血液邻苯二甲酸单（2-甲基己基）衍生物（MEHP）漏出加速了活本体3T3-L1细胞系里面的胆固醇细胞并存，并其可能会会了活本体腰围增加，这与本研究工作的结果彼此之间符。这一结果与最近公开发表的啮齿类处于2，3，7，8-巯基二苯并呋喃（TCDF）和纤囊藻毒素-胺基酸-其可能会会（MC-LR）环境污染漏出所致的肝细胞胆固醇转化成结果彼此之间似。有趣的是，营养成分种系统的DEHP漏出可mg可选择性地其可能会会活本体本血液直接参与肝细胞胆固醇多肽的胆固醇转化成蛋白质（Acaca和Scd1）mRNA准确度太大增大，证明DEHP漏出14周抗真菌胆固醇的多肽。这一结果似乎与DEHP漏出造成了的活本体肝细胞胆固醇稀不相反，事实上，DEHP漏出太大调升了活本体肝细胞Cd36的准确度，而这与胆固醇运输或摄取密切无关，证明食品DEHP摄入可倡导胆固醇摄取或通过机本体的可逆运输。这些与胆固醇代谢物无关端粒复合物无关的结果与大鼠用水MC-LR漏出其可能会会的结果相反，而与先前清查结果的TCDF漏出结果彼此之间反。因此，DEHP和MC-LR其可能会会的这种肝细胞胆固醇转化成可能会部分举例来说胆固醇的活化摄取和可逆。 活本体脂类和醯人本血液（细胞膜形态的关键成分）的冲击从另一方面确认了DEHP漏出其可能会会的软骨肌代谢物反常。在本研究工作里面，乳制品DEHP处理事件活本体肝细胞里面PC、PI、LPE、LPC和SM的金归入量太大增大、PS和PG调升以外证明，DEHP漏出造成了细胞膜完整性冲击。值得注意的是，DEHP漏出太大调低了活本体肝细胞里面PC与PE的倍数，这与之前的研究工作相反，即在漏出于二-（2-甲基己基）己二酸衍生物（DOA）和DEHP造成了肝肿大的大鼠里面，PC与PE的倍数增大。然而，已有研究工作证明TCDF漏出太大下降时了活本体的肝细胞PC/PE成比例，且与内质网应激无关。在很高脂乳制品其可能会会的活本体腰围增加里面可仔细观察到LPC尤其是LPC 16:0的太大耗尽。此外，DEHP漏出抗真菌醯人本血液表达，表现为活本体肝细胞里面肌氨酸、肌酐、TMAO和GPC准确度太大调低，醯、DMG和CDPC准确度调升。众所周知，醯是通过CDP-醯种系统裂解PC的前本体。在DEHP处理事件的活本体肝细胞里面仔细观察到直接参与CDP-醯种系统的mRNA（Chkb、Pcyt1a、Chdh、Mttp和Sardh）太大缩减，证明DEHP造成了的胆固醇转化成可能会部分举例来说对PC多肽的抑制。此外，DEHP漏出其可能会会的胆固醇转化成和腰围增加也可与上皮细胞稳定状态显著无关，如活本体肝细胞里面炎性细胞位点Tnf-α、Il-1β和Il-6mg可选择性的调升。 愈来愈多的论据证明，小肠菌种纤生态功能性障碍与多种常见结连锁反应病很高度无关，如胆固醇肝、腰围增加和2型很高血压。本研究工作里面，食品DEHP漏出造成了小肠菌种其本质和都由太大冲击，表现为叶肉菌后门太大调低和似病原本体后门（小肠菌种的主要都由）调升。叶肉菌后门/似病原本体后门倍数太大增大再进一步确认了食品DEHP漏出可其可能会会腰围增加，因为叶肉菌后门/似病原本体后门倍数是众所周知的腰围增加指标。在巯基二苯并呋喃（TCDF）其可能会会的肝疗效病例里面也仔细观察到诸如非酒精性胆固醇性肺病（NAFLD）和肝胆固醇变性的彼此之间似结果。DEHP制裁14周的活本体排泄里面，SCFA太大下降时、和寡酱油准确度太大增大也可作为DEHP漏出造成了胆固醇转化成和腰围增加的再进一步支持性论据。此外，DEHP处理事件增很高了丁酸寄生虫归入金归入量，而后者并不需要糖浆酱油和纤维糊精转化成丁酸长芦。DEHP太大下降时胃里面的Gpr41和Gpr43的mRNA准确度，再进一步证明小肠里面SCFA的吸收和利用增很高。这些仔细观察结果推断，DEHP漏出太大倡导了菌株糖浆过程，转化成过多的SCFA，并为身本体提供者了额外的能量，最终造成了活本体肝细胞胆固醇转化成和腰围增加。
论断
两种替代mg的仍然食品DEHP漏出可借太大其可能会会活本体肝细胞胆固醇转化成和腰围增加，表现为胆固醇、脂类和醯代谢物冲击。此外，DEHP漏出造成了小肠菌种纤生态功能性障碍，之外小肠菌种其本质和都由的转变及菌株糖浆过程的转录，二者与腰围增加的发生、转型以外很高度无关。这一研究工作辨认出为环境污染DEHP可作为腰围增加和腰围增加无关结连锁反应病的潜在病因提供者了归入于自己论据。
相关新闻
相关问答
